脳神経回路を形成する新しいメカニズムの発見
発表者
- 竹内 春樹（東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻 特任助教）
- 坂野 仁（東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻 教授）
発表概要
ヒトを含む高等動物の脳は、多数の神経細胞からなる複雑かつ精巧に組織された神経回路によって外界からの感覚情報を適切に処理している。感覚情報処理の根幹をなす神経回路がどのように形成されるのかという問題は、神経科学の分野における一大テーマである。今回我々は、マウス嗅覚系をモデルとしてこれまで考えられていたものとは異なる新しい神経回路形成のメカニズムを明らかにし、それに基づいて神経回路を操作した遺伝子改変マウスの作出に成功した。これらの結果及び遺伝子改変マウスを利用することで、今後感覚入力によって誘起される記憶、情動などの脳の高次機能の理解への突破口になるものと期待される。
発表内容
図1：マウス嗅覚系における神経地図
嗅上皮に存在する個々の嗅細胞は、約1000種類ある嗅覚受容体遺伝子から一種類を発現する。また、発現する受容体の種類に依存して嗅細胞はその軸索を嗅球上に投射し、糸球構造を形成する。従って、嗅球上には、受容体の数に対応した糸球からなる二次元上の神経地図が形成される。
図2：背腹軸方向における神経地図形成のモデル
発生段階において、先に嗅球に到達軸索が、嗅球表面にセマフォリン3Fを分泌し、遅れて到達するニューロピリン2を発現する軸索に対しての反発性の誘導因子として働く。
高等動物において意識の世界を形成する感覚情報のうち、視覚、嗅覚、体性感覚などは、脳において二次元的神経地図（注1）に展開され、それに基づいて情動や行動の判断が行われる。匂い情報は、鼻腔奥の嗅上皮に存在する嗅覚受容体（注2）（匂いセンサー）によって受容される。嗅上皮には約一千万個の嗅細胞（注3）が存在するが、それぞれは一種類の嗅覚受容体を選択的に発現しており、それぞれが限定された匂い分子を受容する機能を持っている。嗅覚受容体によって検知された匂い情報は、電気パルスとして軸索と呼ばれる電線を通って大脳前方に位置する嗅球（注4）へと入力される。嗅球には、糸球体と呼ばれる構造が嗅覚受容体の種類に対応して約1000個存在しており、匂い情報の入力先となっている。従って、香水のような数多くの匂い分子を含む複雑な匂いは、約1000個からなる糸球体を素子とする電光掲示板のように、嗅球表面で糸球体の発火パターンという二次元画像へと変換される（図1）。
神経地図形成に関しては、これまでロジャー・スペリー（1981年ノーベル賞受賞）の提唱した“化学親和性モデル”を基礎に、主として視覚系を用いて研究が進められてきた。即ち視覚系の場合、投射する軸索や投射先に相補的な濃度勾配をなして発現する反発性の軸索誘導分子が、神経地図のトポグラフィーを決定すると考えられている。この軸索末端に発現する受容体分子と投射ターゲットに存在する軸索誘導分子の相互作用によって投射位置が決まるという考え方は、極めて自然でこれまで広く受け入れられて来た。ところが奇妙な事に、マウスの嗅覚系ではターゲットである嗅球が存在しなくても一次投射による神経地図形成は起こるのである。この観察は、嗅細胞の軸索は、ターゲットである嗅球に依存せず自律的にその投射位置を決めている事を示唆している。嗅球における嗅覚神経地図の背腹軸に沿ったトポグラフィーは、視覚系と同様に、軸索を伸長させる細胞の嗅上皮における相対的位置によって決定されている。今回我々は、この背腹軸方向のトポグラフィーがどのように出来上がるのかを明らかにした。
まず我々は、背腹軸に沿った軸索投射を制御する分子として、ニューロピリン2という受容体とその反発性分子であるセマフォリン3Fに着目し、これら分子に関してその発現量を増減させる遺伝子操作実験を行い、その結果軸索投射位置が背腹軸に沿ってシフトすることを観察した。当初我々は、スペリーのモデルに従いニューロピリン2は軸索末端で、セマフォリン3Fはターゲットである嗅球において相補的に発現すると考えた。しかしながら、予想に反してセマフォリン3F遺伝子はターゲットではなくニューロピリン2同様、嗅細胞によって、しかもニューロピリン2とは相補的に産生される事を見出した。さらに、我々は元来検出が難しいとされる分泌型であるセマフォリン3Fタンパク質を検出するために、ドキシサイクリンによる誘導で転写量を飛躍的に上げるTet-ONシステムを用い、世界で初めてその局在を明らかとした。その結果、セマフォリン3Fタンパク質は先に投射する軸索によって嗅球領域に運び込まれ、嗅球表面に沈着し、遅れて投射してくるニューロピリン2を発現する軸索のための誘導分子として機能していることを明らかとした（図２）。ここで重要なことは、通常ターゲットに発現する軸索誘導分子が、先着する軸索によって持ち込まれ、遅れて到達する軸索に対して反発性の誘導分子となっている点である。この発見は、高等動物の脳における神経地図形成の新しいストラテジーであり、スペリーのモデルを否定するものではないものの、神経地図形成がこれまで考えられていた以上に、軸索間で自律的に制御されている事を明確に示している。
本研究及びこれまでの我々の研究によって、一次嗅覚神経細胞の神経回路形成メカニズムの概要が明らかとなった。これらの知見と遺伝子改変の技術を組み合わせることで、自由に神経回路を操作することができるようになるものと思われる。これまで感覚情報に伴う意識・情動・記憶・行動などの哺乳類の高次機能は、非常に複雑で理解することは困難であると考えられ詳細な研究が行われてこなかったが、今後は我々が作り出した神経回路を操作した遺伝子改変マウスを用いることで、外界から入力する感覚情報がどのように情動や行動へとつながるのかといったより脳の高次機能の理解に迫ることができるものと期待される。
- 研究成果のもととなった研究経費
- 科学研究費補助金（文部科学省）
- 特別推進研究
- 日本学術振興会特別研究員（DC1）補助金
- 三菱財団
- グローバルCOEプログラム「バイオシグナリング」
発表雑誌
- Cell誌にArticleとして掲載予定, 2010年6月11日号、ハイライト及び表紙掲載予定
- 論文タイトル
- “Sequential Arrival and Graded Secretion of Sema3F by Olfactory Neuron Axons Specify Map Topography at the Bulb”
用語解説
- 注1 神経地図
- 外界から入力される感覚情報は、脳内の特定の領域内において二次元上の神経細胞の発火パターンへと変換される。トポグラフィックマップとも呼ばれ、感覚情報処理の基盤となっている。嗅覚情報の場合、嗅球上に、嗅覚受容体の数に対応した糸球体と呼ばれる構造を素子とする二次元マップが形成される。 ↑
- 注2 嗅覚受容体
- 嗅覚受容体は匂い分子をキャッチするセンサーとして機能する。ヒトでは約350種類、マウスでは約1000種類の嗅覚受容体遺伝子が存在する。それぞれの嗅覚受容体は、それぞれ異なる匂い分子をキャッチする。2004年にリンダ・バック博士とリチャード・アクセル博士が、この受容体遺伝子の発見によりノーベル生理学・医学賞を受賞した。 ↑
- 注3 嗅細胞
- 鼻腔の奥の嗅上皮と呼ばれる組織に存在する匂い分子を感知するセンサーの機能に特化した神経細胞。個々の嗅細胞は、たった一種類の嗅覚受容体を発現する。 ↑
- 注4 嗅球
- 大脳の最も前方部に存在する脳組織であり、嗅細胞がキャッチした匂い分子の情報が初めに伝達される領域である。匂い分子と嗅覚受容体との結合情報は、嗅球において糸球の発火パターンという画像情報へと変換される。 ↑