「メラニン色素」の輸送に必須のタンパク質複合体を構造決定
発表者
- 横山 茂之（東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻 教授／理化学研究所生命分子システム基盤研究領域 領域長）
- 若槻 壮市（高エネルギー加速器研究機構物質構造科学研究所 教授／構造生物学研究センター センター長）
- 福田 光則（東北大学生命科学研究科生命機能科学専攻 教授）
- 泉 哲郎（群馬大学生体調節研究所 教授）
概要
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）と高エネルギー加速器研究機構（鈴木厚人機構長：KEK）は、肌や髪を黒くするメラニン色素の輸送に必須のタンパク質「Rab27」の2つの複合体の構造を世界で初めて解明しました。これは、理研生命分子システム基盤研究領域の横山茂之領域長（東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻教授兼務）、システム研究チームの白水美香子上級研究員、新野睦子上級研究員らと国立大学法人東北大学（井上明久総長）生命科学研究科の福田光則教授の研究グループ、KEK物質構造科学研究所構造生物学研究センターの若槻壮市教授（センター長）、マンチェスター大学のレオナルド・シャバス研究員（元総合研究大学院大学高エネルギー加速器科学研究科物質構造科学専攻）らと、国立大学法人群馬大学（鈴木守学長）生体調節研究所の泉哲郎教授の研究グループによる共同研究の成果です。
メラニン色素は、「メラノサイト（注1）」と呼ばれる皮膚の基底層にある細胞の中で合成され、メラノサイト内の色素顆粒「メラノソーム（注1）」に貯蔵されます。このメラノソームが、メラノサイト内を移動し、肌や髪の毛を作る細胞に受け渡されることで、肌や髪の毛が黒くなります。メラノサイトにおけるメラノソームの輸送は、Rab27Aと呼ばれる低分子量Gタンパク質（注2）が、Gタンパク質に特異的に結合するエフェクターと呼ばれるタンパク質と結合することで、はじめて正常に行われます。Rab27Aは、Slac2-a（別名メラノフィリン：Melanophilin）、Slp2-a（別名エキソフィリン4：Exophilin4）、という2つのエフェクターを連続的に用いて、メラノソームをメラノサイトの核周辺から細胞膜まで輸送します。研究グループは、メラニン色素輸送に中心的な役割を果たしている2つのタンパク質複合体「Rab27A－Slp2-a」および「Rab27B－Slac2-a」の構造を明らかにしました。解明した構造情報から、Rab27とSlac2-aおよびSlp2-aとの結合に重要なアミノ酸残基を同定し、Rab27が特定のエフェクターを認識する基盤を解明するとともに、Rab27AとSlac2-aのアミノ酸残基の変異が、肌の白色化の症状を示すグリセリ（Griscelli）症候群（注3）という遺伝病を発症する分子メカニズムを明らかにしました。
本研究成果は、これらのタンパク質間の結合を阻害あるいは安定化するような薬剤の設計に応用することが可能であり、今後、メラノソーム輸送を人為的に制御することによって、肌の美白の維持や白髪発生の抑制につながる可能性が期待できます。
本研究成果は、文部科学省で推進した「タンパク3000プロジェクト」の一環として行ったもので、米国の科学雑誌『Structure 』に掲載されるに先立ち、オンライン版（10月7日付け：日本時間10月8日）に掲載されます。
詳細については理化学研究所のホームページをご覧ください。
用語解説
- メラノサイト／メラノソーム
- メラノサイトとは、脊椎動物のメラニン色素を産生する細胞で、メラノソームと呼ばれるメラニン色素を含む黒色の色素顆粒を作る。表皮の内側（基底層）や毛髪の付け根（毛球）に存在し、メラノソームを皮膚や毛髪の細胞に受け渡すことにより、体色の変化にかかわる。紫外線、ストレス（活性酸素）、ある種のホルモンに応じてメラニン色素の合成を活発に行い、生体防御に携わる。メラニン色素はしみ、そばかすの原因となる。またメラノサイトががん化すると、メラノーマ（悪性黒色腫）という非常に危険ながん細胞になる。 ↑
- 低分子量Gタンパク質
- Gタンパク質は、細胞内の生化学反応を切り替えるシグナル伝達やスイッチの機能を持つ、グアニンヌクレオチド結合タンパク質の略称。グアノシン3リン酸をグアノシン2リン酸に切り替える発見をしたアルフレッド・ギルマンとマーティン・ロッベルが、1994年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。分子量が20キロダルトンから30キロダルトンの小さなGタンパク質を、特に低分子量Gタンパク質と呼ぶ。Rabタンパク質は、真核生物に普遍的に存在する低分子量Gタンパク質で、細胞内に存在する核やゴルジ体、リソソームなどの小器官の間で、膜や膜に包まれた袋（小胞）を輸送する過程（膜輸送と総称される）を制御する役割を担う。ヒトには約60種類のRabタンパク質が存在しており、それぞれが固有の膜輸送を制御すると考えられている。 ↑
- グリセリ（Griscelli）症候群
- 肌や毛髪の色素が減少するために白くなる色素異常を特徴とする遺伝性の疾患。Rab27A遺伝子は、グリセリ症候群タイプ2型（GS2)の原因遺伝子であることが2000年に明らかにされ、60種類以上存在するRabタンパク質の中で初めてヒトの遺伝性疾患との関連性が示された。ミオシンVaの変異（グリセリ症候群タイプ1型：GS1）あるいはSlac2-aの変異（タイプ3型：GS3）によっても同様な毛髪の白色化が起こることが知られている。 ↑