小林 修（化学専攻 教授）

発表のポイント

• ファインケミカルズ（医薬品・化成品・農薬などの精密化学品）の新しい製造法として、これまでのバッチ法に換わりフロー法が注目されている（フロー精密合成）。今回、フロー精密合成用の新触媒を開発した。
• 新触媒は、アルミナとフッ化セシウムから簡便に調製することができ、この触媒を用いアミノ酸の一種であるβ置換型グルタミン酸誘導体を、高収率かつ高立体選択的に合成することに成功した。
• β置換型グルタミン酸誘導体は、生理活性物質や医薬品原料として非常に価値の高い化合物なので、高効率的な有用物質供給に新たな手法を提供できると期待される。

発表概要

東京大学大学院理学系研究科の小林 修教授らの研究グループは、アルミナとフッ化セシウムを用いて合成した固相触媒^（注1)を用いることにより、アミノ酸の一種であるβ置換型グルタミン酸誘導体を高収率かつ高立体選択的に合成できることを見いだした。特に立体選択的に得ることが難しかったβ位に脂肪族置換基^（注2)をもつグルタミン酸誘導体を、今回開発した触媒を用いることにより高効率的に合成できた。これまでにβ置換型グルタミン酸誘導体を合成するための液相中で用いる様々な触媒が開発されてきたが、溶液に溶解しない固相塩基触媒^（注3)を用いて高立体選択的に反応を行えたことは特筆すべきことである。さらにフロー精密合成への適用を行い、この触媒をフロー反応用カラムに詰めてその中に原料の溶液を流通させることにより、長時間連続的に目的物を高立体選択的に得ることができた。フロー反応用カラムに触媒を詰めて連続的に原料を含む溶液を流通させて反応を行う手法は、化学物質生産において非常に効率的であるため、有機合成化学の発展のために非常に重要な技術である。また、触媒の構造について詳細な機器分析を行うことにより、これまで不明であった反応活性点の構造を明らかにすることができた。これらの成果は高効率的な有用物質供給に新たな手法を提供できると言える。

本研究成果は、ドイツの化学雑誌「Angewadte Chemie」と「Angewadte Chemie International Edition」のオンライン速報版で日本時間7月21日午前0時（ドイツ時間7月20日午後17時）に公開された。本研究は、科学技術振興機構（JST）の戦略的創造研究推進事業 先導的物質変換領域（ACT-C）の一環として行われた。

発表内容

<研究の背景>

現代の有機合成化学において、医薬品・化成品・農薬などの精密化学品（ファインケミカルズ）を供給することは、人類の福祉の観点からも非常に重要なテーマの一つであり、特にその供給プロセスでは、出発原料から目的物までの変換過程を高効率化することが強く求められている。特に、近年の産業廃棄物による環境汚染の問題等から、廃棄物を極力低減化することが危急の課題であると言える。

従来の精密化学品の合成では、目的物までの多段階反応をそれぞれ大きな反応容器を用いて一反応ごとに仕込みおよび、反応後に後処理、精製（バッチ反応）を行い、それぞれの段階で中間体を得て次段階に移行している。しかし、これらの操作は時間的な問題、安全性問題や、中間体の医薬品原料としての扱いの煩雑さ等の問題から、多大な労力とコストを必要としてきた。これに対して、フロー反応システム^（注4)を用い、幾つもの反応カラムを連続させることにより多段階反応を連続的に行う連続フロー精密合成法は、これらの問題を回避できることから、理想的な有機合成手法であるといえる。実際に最近、生産性や安全性、GMP(医薬品等の製造品質管理基準)への対応などから、FDA(アメリカ食品医薬品局)はこれまで50年来行われてきたバッチ反応による医薬品合成は、今後25年で連続フロー精密合成法に換わるべきであるという提言を行っている。

この様な精密化学品を連続フロー精密合成法によって合成するにあたり重要となるのは、有機溶媒に溶解しない固相触媒の開発である。有機合成反応を効率的に行うためには、目的の反応を加速する触媒の開発が鍵である。通常有機合成反応は、反応の原料を有機溶媒に溶かした状態で行うため、触媒も同様に有機溶媒に溶けて機能するものの開発が広く行われてきた。一方で、有機溶媒に溶けない固相触媒を用いて反応を行う手法は、反応後に濾過操作により触媒を容易に分離・回収することができる。また、回収された触媒は廃棄することなく再度反応に用いることができるため、廃棄物の大幅な低減化に繋がり、環境調和型有機合成反応を実現することができる。さらに固相触媒はフロー反応用カラムに充填し、そこに連続的に原料を含む溶液を流通させることにより、連続フロー精密合成法による合成を実現することができる。

そこで本研究では、精密化学品として非常に重要なアミノ酸の一種であるグルタミン酸誘導体を立体選択的に合成する固相触媒の開発研究を行った。グリシンエステルのシッフ塩基^（注5)のα，β-不飽和カルボニル化合物^（注6)への共役付加反応^（注7)は、様々なグルタミン酸誘導体を合成する有効な手法の一つである。特に、β位に置換基を有するα,β-不飽和カルボニル化合物への立体選択的付加反応は、β置換グルタミン酸誘導体を合成する有効な手法である。この反応はこれまで主に有機溶媒に溶解しうる塩基触媒を用いて行われてきた一方で、この反応の固相塩基触媒を用いる手法の開発は非常に遅れており、さらに高立体選択的な反応もほとんど報告がなかった。

<研究の内容>

本研究では、まずベンゾフェノン由来のグリシンエステルのシッフ塩基とクロトン酸エステルとの反応を促進する固相塩基触媒の探索を行った。種々の固相塩基触媒を用いて反応を行ったところ、フッ化カリウム(KF)やフッ化セシウム(CsF)で処理したアルミナ(Al₂O₃)が良好な触媒活性を示すことがわかり、その中でもフッ化セシウムで処理したアルミナ(CsF-Al₂O₃)が、副反応を抑制しつつより高い活性、かつ高い立体選択性を示すことが明らかになった。さらにCsF-Al₂O₃触媒の合成条件の最適化を行ったところ、フッ化セシウムを40%の重量比でアルミナと混合し、さらに減圧下200℃で加熱処理した触媒が高い活性を示すことを見いだした。この触媒は2 mol%の触媒量でも十分に機能し、高収率、高立体選択的に目的とするグルタミン酸誘導体を得ることができた（式１）。

また、この触媒は反応溶液中に溶出することなく、固相触媒表面上で目的の反応が進行していることが示唆された（図１）。

この触媒を用いて様々なβ置換型α,β-不飽和カルボニル化合物に対する反応の検討を行ったところ、いずれのα,β-不飽和カルボニル化合物に対しても高い立体選択性を示しつつ目的の反応が進行することがわかった。特に、これまで高立体選択的に反応させることが難しかった、β位に脂肪族置換基を有するα,β-不飽和カルボニル化合物に対する反応でも目的物を高立体選択的に合成することができたことは、本触媒の特徴であると言える。また、このCsF-Al₂O₃触媒は反応後に回収することができ、大幅な反応性の低下を伴うことなく最低５回は再使用することが可能であった。さらに、連続フロー精密合成法に本触媒を適用した。この触媒を反応カラムに充填し、脱水用プレカラム(MS 4A)を通した反応原料の溶液を連続的に流通させることにより、立体選択性を損なうことなく長時間連続して目的物を得ることができた（式２）。本例はβ置換グルタミン酸誘導体の高効率的かつ高立体選択的合成につながると言える。

さらに、このCsF-Al₂O₃触媒の構造について、X線回折装置（XRD）やX線光電子分光装置(XPS)、固体核磁気共鳴分光装置等による詳細な機器分析を行ったところ、アルミナをフッ化セシウムで処理して加熱することにより固体表面上にCs₃AlF₆種が生成することが確認され、これが高い触媒活性の発現に寄与していることが示唆された（式３）。

<今後の展開>

本研究では、β置換型グルタミン酸誘導体を高収率かつ高立体選択的に合成できる固相塩基触媒としてCsF-Al₂O₃触媒を開発した。この触媒の示す塩基性や立体選択性は非常に高いため、今後様々な連続フロー精密合成法による立体選択的塩基触媒反応に適用が可能であると考えられる。

発表雑誌

雑誌名	Angewandte Chemie International Edition 及びAngewandte Chemie
論文タイトル	Catalytic Stereoselective 1,4-Addition Reactions Using CsF on Alumina as a Solid Base: Continuous-Flow Synthesis of Glutamic Acid Derivatives
著者	Parijat Borah, Yasuhiro Yamashita, and Shū Kobayashi
DOI番号	10.1002/anie.201701789 and 10.1002/ange.201701789
論文URL	Angewandte Chemie International Edition： http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201701789/abstract;jsessionid=C09F6EE7210E6233707E407A59676E3D.f04t02 Angewandte Chemie： http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.201701789/abstract

 

用語解説

注1 固相触媒

固体状態で触媒としての機能を発現できる物質。通常反応溶液に溶解せずに機能する。↑

注2 脂肪族置換基

置換位置に結合している飽和炭化水素化合物のことを指す。一方で、芳香族炭化水素化合物が結合している場合は、芳香族置換基と呼ぶ。↑

注3 固相塩基触媒

固相触媒の中で、化合物から水素イオンを引き抜く能力をもつもの。引き抜いた後にはアニオン種が生成し、次の反応（ここでは共役付加反応）が起こる。↑

注4 フロー反応システム

反応に用いる原料の溶液をポンプを使って送液し、反応カラムに送り込む装置。二種類以上の原料溶液を用いる際には二つ以上のポンプを用いて一つの反応カラムに溶液を同時に送り込む。原料としては溶液のみでなく、水素ガス等の気体も用いることができる。反応カラムは筒状をしており、片方の口から溶液を入れ、もう片方の口から排液される。その間に、反応カラムに充填した触媒によって目的の反応が促進される。↑

注5 シッフ塩基

炭素原子と窒素原子の間に二重結合を有する化合物の一般的名称。今回の場合、アミノ酸であるグリシンの窒素原子と、ベンゾフェノンのカルボニル基が反応し、脱水してシッフ塩基を形成している。↑

注6 α，β-不飽和カルボニル化合物

カルボニル基のα位とβ位の間に二重結合が存在する化合物の総称。カルボニル基の炭素原子の隣の炭素原子の位置をα位、さらにその隣の位置をβ位と呼ぶ。↑

注7 共役付加反応

カルボニル基に隣接する二重結合への付加反応で、重要な有機反応の１つ。↑

―東京大学大学院理学系研究科・理学部 広報室―