小林 修（化学専攻 教授）

発表のポイント

• これまで高付加価値化学品の製造に用いられてきたフラスコや反応釜を用いるバッチ法に　　代わり、欲しい時に欲しい量だけ製造できる連続フロー法を開発した。
• 有機ニトリル化合物を原料とする第1級アミンの連続的合成法と、それを可能にする固定化触媒を開発した。この手法を活用し、医薬品原体の連続フロー合成法を実現した。
• 独自に開発した触媒充填型カラム反応器を活用して、安全・低環境負荷・効率面で優れ、原料供給と目的物生産を連続的に行う手法を実現した。
• 連続フロー合成における本成果は、特に日本の化学品製造業に強いインパクトを与え、技術転換を促す起爆剤となり得ることが期待できる。

発表概要

医薬品や機能性食品のような高付加価値化学品の重要性は来る社会において増加すると考えられるが、それらを、消費者に安心をもって提供するには、国内を拠点とする製造体系が必要である。また多くの場合、それらは少量・多品種を必要に応じて供給することが求められる。これは、製造の基礎を成す有機合成化学が直面する課題となっている。

これまでこのような高付加価値化学品は、基本的にフラスコや反応釜を用いるバッチ法と呼ばれる方法によって、一段階、一段階の積み重ねで製造されてきた。これに対して今回、東京大学理学系研究科の小林修教授らは、バッチ法とは全く異なる連続フロー法を開発し、欲しいものを欲しい時に欲しいだけ製造するツールを作った。

今回、小林教授らが開発したのは、広く高付加価値化学品の原料となる第1級アミン類の水素化反応による連続フロー合成法である。水素化反応は石油化学製品だけでなく、機能性化学品、医、農薬品の製造過程で汎用される重要な化学変換法である。一般には、反応器に原料と触媒を仕込み、水素加圧下で反応させる手法が採られ、安全への配慮から、大規模な製造には多くのスペースと費用が必要となっており、特に低分子医薬や香料などの新規事業立上げの際には大きな課題となる。

今回、小林教授らは、水素化反応、特にアミノ基の形成に有力なニトリル化合物のアミン化合物への水素添加反応を、省スペースかつ安全に行える連続フロー法を開発した。また、これが実際に医薬品原体の製造工程で威力を発揮することを実証した。

本研究では、貴金属を安定な不均一系触媒^（注1）として利用できる固定化触媒調製法を開発、これをカラム型反応器に充填し、一方からニトリル化合物溶液、塩酸溶液、水素をチューブを通じて導入すると、カラムのもう一方から生成物であるアミン塩酸塩が連続的に得られることを明らかにした。

小林教授らは、この反応法を基盤とし、別の炭素－炭素結合形成フロー反応と組み合わせることで、医薬品原体が合成できることを実証している。これは、機能性化学品製造の課題としてあげた諸問題が、連続フロー法を上手く活用すれば解決できることを示すものである。

本成果は、ドイツの科学誌「ChemistryOpen」2017年1月20日号で公開された。

なお、本研究は、科学技術振興機構（JST）の戦略的創造研究推進事業 先導的物質変換領域（ACT-C）の一環として行われた。

発表内容

機能性化学品産業において、アジア圏に移った製造拠点を日本に取り戻すためには、強力な競争力、すなわち医薬品を含めた機能性化学品を、安価で安定的に供給する技術が必要である。さらにそれは、容易にコモディティ化^（注2）しえない日本独自の技術でなければならない。特に、医薬品や機能性食品のような高付加価値化学品の場合、消費者が安心してそれらを手にするには、国内を拠点とする製造体系の再構築が必要である。しかもそれらは、少量・多品種を必要に応じて供給することが求められる。これは製造の基礎を成す有機合成化学が直面する課題となっている。というのも、現状の機能性化学品製造は、化学実験室のフラスコ反応を基にした、回分式反応器（いわゆる反応釜）を利用するバッチ法で行われているためでもある。バッチ式反応は、実験室のフラスコ反応をそのまま大規模化したものと言え、実験室での経験が活かされる反面、大スケールでは温度・撹拌等の反応制御が容易ではなく、基本的に広大なスペースを必要とする。また、多くの機能性化学品は多工程を経て製造されるが、仕込み→反応停止→後処理をその都度繰り返さなければならず、そのための時間を要するとともに、後処理や精製工程で発生する廃棄物の処理、中間在庫の管理等、事業者が抱える問題は数多い。この問題点を克服しつつ、上記の課題に取り組むためには、フラスコ反応を基盤とする現状の反応様式そのものを変換していく以外に方法はない。

水素化反応は石油化学製品だけでなく、機能性化学品、医、農薬品の製造過程で汎用される重要な化学変換法である。この化学変換法も一般には、不均一系触媒をスラリー状で用いるバッチ法が採られる。特に安全への配慮から、大規模な製造には一般に、多くのスペースと費用が必要とされる。また貴金属が触媒本体として主に利用されるが、反応停止後に不活性化していることが多く、環境負荷、コスト面で大きなビハインドを与えている。従って、特に低分子医薬など、各工程に配分されるコストの比較的大きな品目においては、新規事業の立上げの大きな障壁である。

今回、小林修教授らは、水素化反応、特にアミノ基の形成に有力なニトリル化合物のアミン化合物への水素添加反応を、高効率、省スペースかつ安全に行える連続フロー法を開発した。また、これが実際に医薬品原体の製造工程で威力を発揮すること実証した。連続フロー法は石油化学品、特に基礎化学品の製造では一般的な手法であるが、単位操作が容易で、分離技術の確立した大規模工程での活用は進んでいるものの、構造が複雑で、目的物を得るまでに多工程が必要である機能性化学品にはほとんど適用されていない。これに対して本研究は、上記の連続フロー法に適した触媒を独自に開発できたことに端を発する。小林教授らは、独自に開発した高分子固定化触媒調製法を、有機－無機複合担体の活用へと展開し、パラジウムのような貴金属を安定な状態で固定化できることを見出した（図１）。

これをカラム型反応器に充填し、一方からニトリル化合物溶液、塩酸溶液、水素を、チューブを通じて導入すると、カラムのもう一方から生成物であるアミン塩酸塩が、高転化率^（注3）・高選択的に得られる。生成物アミンは、原料を供給している期間に応じ、例えば３００時間以上であっても安定して定量的かつ連続的に得ることができる。しかも、生成物には触媒本体であるパラジウムの混入はない。小林教授らは、この反応法を基盤に、別の炭素－炭素結合形成フロー反応、すなわち塩基性樹脂を触媒とするアルドール縮合反応と組み合わせることで、医薬品原体であるベンラファキシン（抗鬱剤　イフェクサー（商品名））が実際に連続フロー条件で合成できることを実証した（図２）。

本研究の成果は、機能性化学品製造の課題としてあげた諸問題が、連続フロー法により一挙に解決できることを示している。とりわけ、水素化のように汎用性が高く、利用例が多岐にわたる反応において、高効率・省スペース・省エネルギーを実現でき、かつ反応に伴う共生成物はもとより触媒由来の廃棄物等が全くないプロセスが構築できる道筋を示したことは、社会的にも強いインパクトを与えると予想される。本研究では汎用性の高い水素化反応においては、連続フロー法と、それを可能にする固定化触媒の威力を示したが、今後は同研究室において、酸化反応やエステル化、アミド化、炭素－炭素結合生成反応など主要有機合成反応に展開することが期待されるとともに、化学メーカー等において連続フロー法による化成品実生産が加速していくと予想される。

発表雑誌

雑誌名	ChemistryOpen
論文タイトル	Selective Hydrogenation of Nitriles to Primary Amines Catalyzed by a Polysilane/SiO2-supported Palladium Catalyst under Continuous-flow Conditions
著者	Yuki Saito, Haruro Ishitani, Masaharu Ueno, and Shū Kobayashi*
DOI番号	10.1002/open.201600166
論文URL	https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/open.201600166

 

用語解説

注1 不均一系触媒

反応系中で溶媒その他に溶解することなく固体状態で用いられる触媒のこと。これに対して溶解した状態で使用されるのは均一系触媒。物質生産に対して、不均一系触媒は、石油化学工業等基礎化学品製造で主に使用される。そのほか、排ガス浄化や燃料電池等利用分野は広い。↑

注2 コモディティ化

ここでは、ある商品を、優位性を持って生産していたメーカーAに対し、追随するメーカーが類似の技術をもって商品を提供することによってAの市場での優位性が埋没した状態のこと。↑

注3 転化率

原料が反応生成物に変換された割合。ここでは、必ずしも目的物への変換と限定していないので、目的物への「選択率」と組み合わせることで触媒の評価ができる。↑

―東京大学大学院理学系研究科・理学部 広報室―