ダウン症で脳発生が異常になる分子メカニズム

倉林 伸博(遺伝子実験施設 助教)



ダウン症は,高齢出産で発症頻度が急激に上昇するため,現代社会において大きな関心を集めている。この疾患の症状としては,特有の顔つきや心臓奇形などが認められるほか,ほぼすべての患者が精神遅滞を発症する。脳は健常者と比較して小さく,組織学的に観察すると,神経細胞の密度が減少すると共に,グリア細胞の一種であるアストロサイトの密度が増加している。正常なアストロサイトは神経細胞の生存や正常な機能発現に寄与するが,近年の研究により,ダウン症脳におけるアストロサイトは,神経細胞の生存を妨げることが明らかとなった。そのため,ダウン症脳におけるアストロサイト数の増加は神経細胞数の減少を引き起こすと考えられ,これが精神遅滞を引き起こす一因と推察される。こうしたダウン症の症状は, 21番染色体が3つに増え,その染色体上にある遺伝子の発現量やはたらきが1.5倍に増加することが原因とされる。21番染色体には約300の遺伝子が存在するものの,どの遺伝子がアストロサイト数の増加に関与しているのかは謎であった。


ダウン症の神経前駆細胞においてはDYRK1A遺伝子が約1.5倍に過剰発現している。この過剰発現によって神経前駆細胞の制御が異常になり,アストロサイトが生み出されやすくなる。これが,ダウン症脳におけるアストロサイト数の増加や神経細胞数の減少を引き起こす要因の1つであると示唆された


アストロサイトは,周産期以降に神経前駆細胞と呼ばれる親細胞から誕生する。私共は,ヒト21番染色体上の約80遺伝子に相当する遺伝子が3つに増えているマウス(ダウン症モデルマウス)において,神経前駆細胞からのアストロサイトの産生(アストロサイト分化)が促進していることを発見した。そこで次に,このモデルマウスにおいて発現量が増加している遺伝子の中で、アストロサイト分化に影響を与える因子を探索した。その結果,DYRK1Aというタンパク質リン酸化酵素をコードする遺伝子を見出した。具体的には,子宮内胎児電気穿孔法という手法によってDYRK1A遺伝子をマウス胎児脳の神経前駆細胞に導入し, DYRK1Aのリン酸化活性を増加させると,神経前駆細胞のアストロサイトへの分化が促進した。一方,同様の方法を用いて,ダウン症モデルマウスの神経前駆細胞においてDYRK1A遺伝子の発現量を減少させると,アストロサイト分化の促進が緩和された。

さらに私共は,アストロサイト分化を制御する転写因子STATの働きが,ダウン症モデルマウスの神経前駆細胞において異常に活性化していることを見出した。また,このSTATの活性上昇にDYRK1Aの過剰発現が寄与することを明らかにした。以上の発見は, 21番染色体上に存在するDYRK1A遺伝子が神経前駆細胞の働きにとって重要な役割を担っており,ダウン症ではこの遺伝子の量が増え, STATの働きが異常に亢進することによって,神経前駆細胞の制御が異常になることを示している。

本研究の成果は,ダウン症における脳発生異常の仕組みの理解を大きく前進させる知見であり,ダウン症の脳発生異常を緩和する治療法の確立に重要な指針を提供することが期待される。

本研究は ,N.Kurabayashi et al., EMBO reports16, 1548 (2015) に掲載された。

 

(2015年9月16日プレスリリース)



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