2018/08/29

水素社会実現に向けた連続フロー合成法を新開発

 

小林 修(化学専攻 教授)

 

発表のポイント

  • 芳香環類の水素化反応は、水素の貯蔵・輸送及び、ファインケミカルズ(医薬品・化成品・農薬などの精密化学品)の製造にも適用可能な重要な反応である。今回、本反応の為の新たな触媒を開発した。
  • 本触媒系は連続フロー法に適用可能であり、50日間以上の連続運転にも耐えた。更に従来のバッチ法と比較を行ったところ、最大で27倍の触媒回転数で効率的に反応が進行する事が明らかとなった。
  • 水素化されうる複数の官能基を有する複雑な化合物に対しても、望みの官能基のみ還元できることを見出し、実際に医薬品原体の合成も行った。本系は、高効率的な有用物質供給に新たな手法を提供できると期待される。

発表概要

ベンゼンなどの芳香環類の水素化反応は、水素貯蔵・輸送に応用可能で、医薬品および生理活性物質などの機能性分子の合成にとっても重要な反応である。東京大学大学院理学系研究科の小林 修教授らの研究グループは、安価な有機―無機ハイブリッド担体を用いた、不均一ロジウム-白金二元金属ナノ粒子触媒を開発し、芳香環類の水素化反応に適用した。この触媒は、温和な条件下で機能し、バッチ法(注1)および連続フロー法(注2)の両方で、幅広い種類の基質に対して使用可能であった。連続フロー法では、触媒を充填したカラムに、基質と常圧水素を流すことによって生成物を得ることができ、従来のバッチ法よりもはるかに高い触媒性能(最大で27倍)が観察され、また非常に強い耐久性が実証された(> 50日間連続運転、触媒回転数30万以上)。さらに、詳細な反応機構の検討から得られた知見を応用して、2つの芳香環を含む化合物の医薬成分の合成への選択的水素化を開発した。これらの成果は高効率的な有用物質供給に新たな手法を提供できると言える。

本研究成果は、アメリカの化学雑誌「Journal of the American Chemical Society」のオンライン速報版で日本時間8月29日午前0時に公開された。本研究は、科学技術振興機構(JST)の戦略的創造研究推進事業 先導的物質変換領域(ACT-C)の一環として行われた。

 

発表内容

研究の背景
水素はクリーンなエネルギー源として近年注目を集めており、医薬品・化成品・農薬などの精密化学品(ファインケミカルズ)を供給する有機合成化学の分野においても、その有効な活用法が期待されている。中でも、芳香環類またはヘテロ原子を含む芳香環類の水素化反応は、ファインケミカル合成だけでなく、有機ハイドライド法(注3)を用いた水素貯蔵および輸送を指向した応用へも活用可能であるため、水素社会への移行を実現する上でも、重要な反応である。

医薬品などさまざまな機能を有する複雑な化合物中には、水素化された芳香環部位がしばしば現れ、その合成法の開拓が課題であった。しかし、機能性物質の構造中には、高い極性を持つピリジン、アミド、エステル、カルボン酸、アミンおよびアルコールのような配位性官能基が含まれており、これらが触媒と強く相互作用し活性を阻害する為、水素化反応は難しいとされていた。実際、このような官能基を含まない単純な構造を持つベンゼンやトルエンの水素化は、遷移金属を用いた均一系及び不均一触媒により達成されている一方、高度に官能基化された芳香環の水素化に機能する不均一系触媒の例は非常に限られていた。これらの報告例においても、通常過酷な反応条件を必要とし、触媒回転数も高くないといった制限があった。さらに、複数の芳香環を含むより複雑な化合物の、望みの芳香環のみを選択的に水素化する方法論に関する報告はほとんどなかった。

一方、近年フロー法を用いたファインケミカルズの合成が注目を集めている。従来のバッチ法に比べ、フロー法は安全性・再現性・生産効率に優れ、また連続的に目的物を供給できるため、欲しい時に欲しいだけ生産できるといった、オンデマンド合成を実現できる。しかし、これまで複雑な構造を有するファインケミカルズのフロー法による合成は難しいとされてきた。

研究の内容
本研究では、まず芳香環水素化反応に有効な固体触媒の開発を行った。小林教授らがこれまで独自に開発してきた、入手容易な有機―無機ハイブリッド担体を用いた触媒調製法を活用し、新たにロジウムー白金(Rh/Pt)二元ナノ粒子触媒を開発した。この触媒は1:1の比率で2種の金属を混合して調製しており、電子顕微鏡による観察の結果、合金を組んでいることが確認された。この触媒をバッチ法で用いたところ、非常に穏やかな条件(30〜50 ℃、大気圧水素雰囲気下)下で、芳香環水素化反応に対して非常に高い活性を示し、金属の漏出を伴うことなく触媒の回収を達成することができた。本反応系は、高度に官能基化された基質を含む、幅広い種類(40種以上)の化合物の合成に適用可能であり、医薬品原体および生理活性化合物の中間体合成にも成功した(式1)。

 

式1. ロジウム―白金ナノ粒子触媒による医薬品中間体合成の例

 

次に本触媒系を連続フロー法に適用した。フロー法でもやはり、基質と1気圧の水素の両方を、触媒を充填したカラムに通すことによって、温和な条件下で高純度の生成物を得ることができた。本フロー反応の系は、長期間(50日間以上)に渡る連続稼働にも活性を損なうことなく耐えた(図1)。

 

図1. 連続フロー法による芳香環水素化反応の模式図

 

これを触媒中の金属量あたりの生成物の物質量、すなわち触媒回転数に換算すると30万回転以上にも及んだ。芳香環水素化反応において、このような高寿命・高触媒回転数を実証した例はこれまでなかった。触媒中の実際に活性な金属の量を分析したところ、担持されている金属の内、約10%のみが水素と反応し得ることが分かった。基質1当量につき水素が3当量付加することを考えると、これは1つの活性サイトあたり約一千万回水素と反応した計算になる。金属に吸着した水素は速やかに基質と反応し、効率よく触媒サイクルが進行した。更に興味深いことに、バッチ法に比べてフロー法の方がより優れた触媒回転数を示すことが明らかとなり、特に触媒毒として作用する極性および配位性官能基を含む基質に関して、より顕著な傾向(最大で27倍の活性)が見られた。

さらに、メカニズムの検討に基づいて、2つの芳香環を含む基質における、選択的部分水素化および完全水素化を実証した。これを更に応用し、2つの芳香環を含む4つの水素化されうる官能基を持つ複雑な構造の原料から、望みの2つのみを水素化することで医薬品原体であるドネペジルの合成にも成功した(式2)

 

式2. 選択的芳香環水素化反応の例と医薬品合成への応用

 

今後の展開
本研究では、芳香環水素化反応を効率的に行える、連続フロー法の開発を行った。高い耐久性と高い活性の両方を連続フロー法で実現できたことにより、水素を基軸とした様々なプロセスの実用化の加速が期待される。また選択的水素化の知見を元に、ファインケミカルズのより効率的な合成ルートと連続フロー合成を開拓できると考えられる。

 

発表雑誌

雑誌名 Journal of the American Chemical Society
論文タイトル Polysilane-Immobilized Rh-Pt Bimetallic Nanoparticles as Powerful Arene Hydrogenation Catalysts: Synthesis, Reactions under Batch and Flow Conditions, and Reaction Mechanism
著者 Hiroyuki Miyamura, Aya Suzuki, Tomohiro Yasukawa, and Shū Kobayashi *
DOI番号 10.1021/jacs.8b06015

 

 

用語解説

注1:バッチ法

反応に用いる出発原料等をフラスコや反応釜に一度に入れて反応させ、反応後にまとめて排出させる反応方法。

注2:連続フロー法

反応に用いる原料の溶液をポンプを使って送液し、反応カラムに送り込む装置。原料としては溶液のみでなく、水素ガス等の気体も用いることができる。反応カラムは筒状をしており、触媒を充填しておくことによって目的の反応が促進される。連続フロー法では、片方の口から溶液を入れもう片方の口から排液される為、連続的に目的物を得ることが可能、また欲しい時に欲しい量だけ合成を行うことが可能である。

注3:有機ハイドライド法

芳香族炭化水素とその水素化体を媒介にして水素の貯蔵や輸送に活用する方法。水素は気体であるため取り扱いが難しく、貯蔵や輸送に問題が生じる。ベンゼン、トルエン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素を水素化し、水素を有機分子中に固定化すれば、安定な液体として貯蔵・輸送することができる。逆反応である脱水素化反応を行えば、必要な場所で水素を取り出せると同時に、芳香族炭化水素が再生し再利用が可能である。

 

―東京大学大学院理学系研究科・理学部 広報室―