2016/02/23

白質消失病の発症機構-大脳白質「消失」の鍵を握る巨大タンパク質の立体構造を解明-

理化学研究所

東京大学

日本医療研究開発機構

概要

理化学研究所(理研)横山構造生物学研究室の横山茂之上席研究員(東京大学名誉教授)と、理研ライフサイエンス技術基盤研究センター翻訳因子構造解析研究ユニットの伊藤拓宏ユニットリーダー、柏木一宏特別研究員らの研究グループ※は、白質消失病発症の原因タンパク質「eIF2B」の立体構造を結晶構造解析により解明し、分子レベルでeIF2Bのストレス応答機構を明らかにしました。

白質消失病は幼児期に発症し、ウイルス感染や頭部外傷などのストレスを契機に急速に悪化し、大脳の白質が消失して運動機能の失調をきたす遺伝性の神経変性疾患です。罹患者の多くが死に至る深刻な疾患で、この疾患の原因となる翻訳開始因子eIF2Bは、本来、細胞がタンパク質を合成する際に他の翻訳開始因子eIF2を活性化するタンパク質です。細胞がストレスを受けると、eIF2がリン酸化してeIF2Bの活性が低下し、一般的なタンパク質合成がいったん抑制されます。しかし、このストレス応答機構や、白質消失病の発症との関連性は解明されておらず、白質消失病の治療法はありません。

研究グループは、大型放射光施設「SPring-8」を用いたX線結晶構造解析で、10個のサブユニットから構成される巨大なeIF2Bの3次元構造を解明しました。その結果、eIF2Bの変異の大半は、eIF2に働く領域(活性部位)や、サブユニット間の相互作用面に集中していることが分かりました。これは、変異によって活性部位や全体構造が損なわれ、eIF2Bの機能が低下することが、白質消失病の発症原因であることを意味します。ストレスを受けて一般的なタンパク質合成が抑制された後、抑制が解除されてストレス状態から通常状態へと回復する際に、eIF2Bの機能が低下しているために回復に必要なタンパク質を十分に合成できず、神経細胞が変性し白質消失に至ると考えられます。さらに、独自開発した技術を活用しeIF2BとeIF2に非天然型アミノ酸を導入して解析したところ、eIF2Bの3次元構造の上でリン酸化されたeIF2と結合する領域は、通常のeIF2を活性化する際に結合する領域とは異なることを発見しました。この結合様式によりリン酸化されたeIF2は、自身の活性化を起こさないだけでなく、他のeIF2の活性化も妨げることが分かりました。

これらの成果は、白質消失病などの病態の理解、eIF2Bを標的としたストレス応答を制御する治療法の開発へ向けて、有用な基礎的情報となると期待できます。

本研究は、文部科学省ターゲットタンパク研究プログラム、文部科学省及び国立研究開発法人日本医療研究開発機構 創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業(創薬等支援技術基盤プラットフォーム事業)、JSPS科研費と東京大学大学院理学系研究科構造生物学社会連携講座の支援により行われました。成果は、英国の科学雑誌『Nature』(3月3日号)に掲載されるのに先立ち、オンライン版(2月22日付け:日本時間2月23日)に掲載されます。

詳細については、理化学研究所のホームページをご覧ください。

―東京大学大学院理学系研究科・理学部 広報室―